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    PMS-001(适应症为脑卒中、药物成瘾、重度抑郁、阿尔茨海默症)

    PMS-001是一种全新的治疗脑卒中、药物成瘾、重度抑郁、阿尔茨海默症的多肽药物。

    正常情况下,突触后膜AMPA受体的内吞和上膜是平衡的,保证突触后膜上有稳定数量的受体,从而维持神经信号的正常传递。在一些病理情况下,由于兴奋性谷氨酸受体的过度激活,导致AMPA受体内吞的数量持续大于上膜的数量,造成突触后膜AMPA受体的减少,从而引发突触传递的长时程抑制(long-term depression,LTD),最终导致神经元死亡。

    目前已经证实,很多神经系统疾病(如药物成瘾、阿尔茨海默症、脑卒中、重度抑郁等)的发生都与此过程密切相关。进一步研究发现,此过程与AMPA受体GluA2亚型细胞内C末端一段含有多个酪氨酸的特定氨基酸序列有关(A867-G877),该氨基酸序列通过与Brag2突触蛋白相互作用进一步激活鸟苷三磷酸酶Arf6,Arf6不仅发挥肌动蛋白的膜重塑功能,同时直接作用于网格蛋白介导的突触囊泡的形成,进而导致突触后膜AMPA受体的内吞。整个调节过程中,AMPA受体C末端与Brag2突触蛋白相互结合发挥了至关重要的作用,通过干扰两者的相互作用,将极大的降低突触后膜受体的过度内吞,进而减少LTD的形成。基于这个机理,参照这段序列我们设计了一段模拟肽,并加上一段Tat序列使其能够通过血脑屏障。这个多肽(PMS-001)可以竞争性的结合Brag2突触蛋白,从而抑制Arf6的激活,进而减少突触囊泡导致的AMPA受体的过度内吞,从而治疗相关的神经系统疾病。 



    相关文章链接:

    药物成瘾:https://science.sciencemag.org/content/310/5752/1340

    阿尔茨海默症:https://www.jci.org/articles/view/77888

    脑卒中:https://www.jbc.org/content/279/40/41267.full.pdf?sid=81430910-6051-4d56-b511-a5930f5b31a3


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